南明區境演變歷經元明清。

元屬順元宣慰司。

明初隸貴州宣慰司，隆慶三年（1569年）建貴陽府后，今區境屬貴陽府管轄。

萬歷十四年（1586年）置新貴縣，區境隸新貴縣。清康熙二十六年（1687年）置貴筑縣，區境屬貴筑縣。

民國3年（1914年），成立貴陽縣，區境隸之。

民國30年（1941年7月1日），成立貴陽市政府，區境屬市政府管轄。

民國33年（1944年11月）全市劃分為九個區，設區公所為區一級行政組織。一至五區為城區，六至九區為郊區。今南明區行政區劃范圍屬第四、五、六、八區。

1949年11月15日貴陽解放。同年11月22日，貴陽軍事管制委員會成立，23日，貴陽市人民政府成立，25日接管區境內原貴陽市第四、第五區區公所。

1950年5月，為適應城市管理與建設需要，貴陽市重新劃定市區，將全市劃為7個區，原四、五區改劃為新三、四區，并建立“貴陽市第三區人民區公所”和“貴陽市第四區人民區公所”。

1950年9月1日，改為貴陽市人民政府第三、四區公所。

1951年9月15日，區公所撤銷，建立貴陽市第三、四區人民政府，為縣一級政權機關。

1953年6月，第三、四區合并為第三區、由第三區人民政府領導，原第四區人民政府撤銷。

1955年5月，在第三區人民代表大會第三次會議上，選舉成立貴陽市第三區人民委員會（簡稱區人委），行使原區人民政府的職權。1955年8月，第三區更名為南明區。

1967年4月，成立毛澤東思想貴陽市南明區革命委員會，8月，改稱南明區革命委員會。1981年11月，撤銷南明區革命委員會，成立南明區人民政府。

2000年，轄區行政區域劃分為2個鄉、11個行政村、15個街道辦事處，241個居民委員會。

2009年全區轄4個鄉(2009年初小碧、永樂兩鄉劃入)、29個村、15個街道辦事處、139個社區，總面積209.34平方公里。

2012年開展基層管理體制改革工作將15個街道辦事處調整為18個社區服務中心。

1955年8月設南明區，因貴陽市的母親河南明河貫穿全區，蜿蜒流過而得名。

1996年，南明區面積89.1平方千米，人口約44.1萬人，轄13個街道、2個鄉：中華南路街道、油榨街街道、新華路街道、二戈寨街道、市府路街道、大南門街道、龍洞堡街道、河濱街道、太慈橋街道、西湖路街道、中曹（司）街道、遵義路街道、云關鄉、后巢鄉。區政府駐箭道街。

1999年末，全區總面積89.1平方千米。總人口45.93萬人，其中農業人口2.49萬人。轄12個街道、2個鄉，11個行政村、223個居委會。

2000年第五次人口普查，南明區總人口687804人，其中（15個街道、2個鄉）：新華路街道24148人，西湖路街道61885人，大南門街道15298人，中華南路街道5661人，市府路街道10810人，河濱街道33020人，遵義路街道57922人，興關路街道58843人，沙沖路街道50432人，太慈橋街道51166人，花果園街道44180人，油榨街街道59184人，中曹司街道32555人，二戈寨街道49052人，龍洞堡街道15817人，后巢鄉76174人，云關鄉41657人。

2001年末，南明區總人口49.2萬人，其中少數民族3.3萬人；非農業人口46.38萬人。轄15個街道、2個鄉，136個居委會、11個行政村。

2002年末，南明區總人口50.07萬人，其中少數民族3.05萬人。轄15個街道、2個鄉，136個社區、11個行政村。

2003年末，南明區面積89.18平方千米，總人口50.33萬人，其中非農業人口47.81萬人，占總人口的94.99%。轄15個街道、2個鄉，136個社區、11個行政村。

2007年8月30日，經省政府批準，將南明區后巢鄉蔡家關村劃歸云巖區管轄。2007年末，全區總面積89.1平方千米，總人口50.58萬人。轄2個鄉、15個街道。

2009年1月16日，正式將花溪區小碧鄉、烏當區永樂鄉成建制劃入南明區。調整后，南明區總面積為209.34平方千米，總人口達到約75萬人。轄15個街道、4個鄉：市府路街道、中華南路街道、油榨街街道、新華路街道、二戈寨街道、大南門街道、龍洞堡街道、河濱街道、太慈橋街道、西湖路街道、中曹街道、遵義路街道、興關街道、沙沖街道、云關鄉、后巢鄉、小碧布依族苗族鄉、永樂鄉。

2010年第六次人口普查，南明區常住總人口829326人，其中：新華路街道24522人，西湖路街道74283人，大南門街道13769人，中華南路街道4965人，市府路街道13777人，河濱街道27173人，遵義路街道58801人，興關路街道58830人，沙沖路街道68798人，太慈橋街道47550人，花果園街道44297人，油榨街街道70421人，中曹司街道32439人，二戈寨街道44424人，龍洞堡街道26551人，后巢鄉124924人，云關鄉62328人，小碧布依族苗族鄉18036人，永樂鄉13438人。

2010年末，南明區常住人口83.07萬人。2011年末，南明區面積209.34平方千米，常住人口84.47萬人，戶籍人口56.17萬人，轄13個街道、4個鄉、3個社區服務中心，141個居委會、29個行政村。

2012年4月28日，南明區新成立的15個社區服務中心正式掛牌成立，加上2011年改制的3個社區服務中心，全區共有18個社區服務中心。具體為（筑政發[2012]58號）：撤銷新華路街道，設立新華社區服務中心；撤銷市府路街道，設立市府社區服務中心；撤銷太慈橋街道，設立太慈社區服務中心；撤銷濱河街道，設立濱河社區服務中心；撤銷遵義路街道，設立遵義社區服務中心；撤銷二戈寨街道，設立二戈寨社區服務中心；撤銷大南門街道，設立大南社區服務中心；撤銷西湖路街道，設立西湖社區服務中心、水口寺社區服務中心；撤銷中曹司街道，設立中槽社區服務中心；撤銷油榨街道，設立油榨社區服務中心；撤銷花果園街道，設立花果社區服務中心；撤銷興關路街道，設立興關社區服務中心；撤銷沙沖路街道，設立沙沖社區服務中心、沙南社區服務中心；撤銷龍洞堡街道，設立見龍社區服務中心、龍洞社區服務中心；撤銷中華南路街道，設立中南社區服務中心。

全區現轄后巢、云關、小碧布依族苗族、永樂4個鄉（其中1個民族鄉），以及新華、西湖、水口寺、大南、中南、市府、河濱、遵義、興關、沙沖、沙南、太慈、花果園、油榨、中曹司、二戈寨、見龍、龍洞18個社區服務中心。