黔西縣是古人類發祥地之一，專家稱之曰“觀音洞文化”。五、六十萬年前，觀音洞一帶就有古人類活動，出土文物經我國古人類學家鑒定，系長江以南舊石器時代早期文化的典型代表，遺址考古價值被考古學界譽為“北有周口店，南有觀音洞”。新石器時代，鳳凰穿洞一帶有古人類生息繁衍。商周時為盧夷國地，春秋時先后屬蜀國、鱉國，戰國和西漢前期為夜郎國地。秦始皇嬴政二十六年（前221）納入秦夜郎縣，西漢武帝元光五年（前130）劃入鄨縣，南齊高帝建元二年（480）改為谷邑縣。南梁太清三年（549）為彝族閩支盧鹿部地。唐武后萬歲通天二年（697）盧鹿部歸順中央王朝，唐廷以其地置龔州（黔西大部）、義州（金沙大部黔西小部）、犍州（黔西西北和大方東部）等羈縻州。宋皇祐年間為“羅氏鬼國”地。南宋晚期，羅氏鬼國擴占黔中等地，以“夾水”（鴨池河）劃分“水西”、“水東”分別治理。元初羅氏鬼國歸順元朝，元廷以其地設順元路宣慰司。至元十九年（1282），元廷劃鴨水以西地設立亦溪不薛（水西）、阿苴、笮隴路達魯花赤，駐軍鎮守。次年又立亦溪不薛宣慰司、改亦溪不薛路為軍民總管府。成宗大德五年（1301），總管府總管奢節（女）起地方武裝反抗元將劉深的勒索，大德七年（1303）奢節失敗被斬，元廷罷亦溪不薛司、府和阿苴、笮隴路，其地并入順元路宣撫司。明初，順元路宣撫使靄翠、同知宋蒙古歹歸順明王朝，廷以其水西、水東地置貴州宣慰司，治所設貴陽。洪武十五年（1382），征云南的明軍選“果珠”（郭張）地筑水西城（黔西）駐軍扼控。靄翠以其宗親的封地劃分中水、下水、底水三路、12則溪。則溪之下分設土目、馬衣、夜所。天啟二年（1622）水西彝族安氏反明，崇禎三年（1630）安氏敗降后，明廷削其水東兩則溪地歸流，撤貴州宣慰司，以鴨池、六廣河以西地置水西宣慰司，設治水西城。清順治十六年（1659），水西宣慰使安坤歸附清廷。吳三桂率清軍平水西后，康熙五年（1666）清廷以安氏的則窩、以著、雄所則溪地置黔西府，改土設流，府下劃8里、48甲、105寨。康熙十二年臘月吳三桂反清，黔西等地為吳氏割據。二十年三月（1681.4）清軍收復黔西地。二十二年冬月（1683.1）清廷降黔西府為州，隸大定府，恢復水西宣慰司但不準干預軍民事。三十七年（1698）撤水西宣慰司，其他分入黔西、平遠和大定州。乾隆元年（1736），清廷劃四川省敘永廳巖上巖下地入黔西州，增置1里、3甲、8寨。光緒三十二年（1906）省劃大定樂貢里七甲之高家巖腳、果中等地入黔西州。宣統三年十月（1911.11）黔西進步人士武裝趕跑黔西知州，設黔西軍政分府理政。民國三年（1914）貴州省府改黔西州為縣，縣下里、甲、寨改為區、保、甲、段。次年劃黔西縣跨河的鐵廠、松林、納雍、八寨、埡籠、漆家寨等地分別入大定、織金縣；劃大定縣的紙廠、金坡下街、桶井、化窩底和織金縣的木渣黑等地入黔西縣。十六年（1927）區下保、甲、段改為鄉鎮、保、甲。三十年（1941）省劃黔西縣六至九區地入新立的金沙縣，黔西保留的地方撤區、廢聯保制，并為24鄉、4鎮，鄉鎮下為保、甲。三十四年（1945）再并為23鄉、3鎮，直到解放初期。

黔西解放后，1949年12月縣下設一至五區分轄26鄉鎮。1950年10月至1952年8月增為12個區。1953年5月撤原26鄉鎮新劃130個小鄉鎮，此后兩年調整合并部分鄉鎮；1957年6月改11個鄉為民族鄉。1958年9月，全縣93個鄉鎮調整建為81個人民公社，次年2月建10個區級公社，原81個鄉級公社改為管理區。1961年3月撤區級公社、恢復11個區公所、城關鎮和89個鄉級公社；同時，上級劃大方縣的青棡公社入黔西縣。1984年夏，改90個公社為鄉、民族鄉和鄉級鎮，改生產大隊為行政村。1990年8月，街道居委會由14個增為39個。1991年6月，省政府劃大方縣吉星鄉入黔西縣，同時批準黔西縣撤銷11個區的建制、將92個鄉鎮撤并為28個鄉鎮。2001年9月，全縣735個村調整為382個、39個街道居委會調整為33個。2006年8月，城關鎮的16個街道居委會整合為8個社區居委會。2007年3月，甘棠、紅林建立社區居委會。2007年，畢節地區行署將仁和、金坡2個鄉和紅林鄉巖腳、石筍2個村劃歸百里杜鵑管委會托管，全縣鄉鎮調整為26個。2010年12月13日，全縣26個鄉鎮所在地的村（居）整合為農村社區村民委員會，全縣26個鄉鎮360個行政村24個居委會調整為26個鄉鎮339個行政村，28個農村社區，8個城市社區（不含歸百里杜鵑管委會托管的仁和、金坡2個鄉和紅林鄉巖腳、石筍2個村）。2011年12月，省人民政府以黔府函〔2011〕453號批復同意撤銷黔西縣城關鎮設立水西街道辦事處、蓮城街道辦事處、文峰街道辦事處、杜鵑街道辦事處，省人民政府以黔府函〔2011〕454號批復同意撤銷黔西縣羊場鄉、洪水鄉、錦星鄉、甘棠鄉等4個鄉分別設為金蘭鎮、洪水鎮、錦星鎮、甘棠鎮等4個鎮。2013年5月9日，省人民政府以黔府函〔2013〕96號批復同意撤銷黔西縣鐘山布依族彝族鄉、協和彝族苗族鄉、沙井苗族彝族仡佬族鄉分別設為鐘山鎮、協和鎮、觀音洞鎮。