三國諸葛亮征南中，濟火為牂柯帥，相助刊山通道，擒孟獲有功，封羅甸國王，世有其地。明郭子章《黔記》曰：“唐阿佩，宋普貴，元阿畫皆以歷代開國時，納土襲爵，居水西，號大鬼主。靄翠仕元四川行省左丞兼順元宣慰使，皇明洪初歸附，五年授懷遠將軍，世襲宣慰使。”區境秦初置夜郎、漢陽二縣。秦亡縣廢，漢建元六年（公元前135年）置犍為郡，屬其轄。元鼎六年（公元前111年）漢武帝開西南夷置牂柯郡，東霎時境為牂柯平夷縣，西境為犍為屬國漢陽縣地。三國蜀置南昌縣，為 降都慰治，屬朱提郡。西晉元康元年（公元280年）改南昌置南秦。

永嘉五年（公元311年分）牂柯置平夷郡，治平夷縣， 縣入隸。建興四年（公元316年）平夷沒于成漢，咸和八年（公元333年）朱提相繼歸屬。成漢滅，復入晉。晉該更平夷郡、縣為平蠻。南朝梁太清中（公元547—549年）為 氏所據。

唐龍朔三年（公元663年）矩州剌史謝法成招慰比樓部（盧鹿部分支）七千戶，總章三年（公元670年）置祿州和湯望州。萬歲通天二年（公元697年）昆明部內附，置寶州、龔州羲（義）州、犍州、郝州、暉州。宋慶歷（1041—1048年）初增置姚州。均為羈縻州。宋末，諸州皆廢,東部為羅氏鬼國地，西境為烏撒部。元至元十三年（1276年）置烏撒路，十五年置烏撒軍民總管府（今威寧、赫章），十六年置羅氏鬼國安撫司，十七年改羅氏鬼國安撫司為順元路宣撫司，十九年置順元路宣慰司。二十年置亦奚不薛宣慰司（今大方）。二十一年改烏軍民總管府為軍民宣撫司，二十四年升烏撒宣撫司為烏撒烏蒙宣慰司，隸云南行省，轄烏撒、阿頭、易溪、易良、烏蒙、閟畔6部。今區境威寧、赫章等地為烏撒部。

二十九年并順元、亦奚不薛、八番羅甸三宣慰司為八番順元宣慰司兼都元帥府，領順元路軍民宣撫司，管番民總管及金竹、定遠二府，9安撫司。大德七年（1303年）罷亦奚不薛宣慰司及諸路土官，徙順元宣撫司于亦奚不薛。至治、泰定間（1321—1328年）降順元路軍民宣撫司為安撫司。明洪武五年（1372年）貴州宣慰使鄭彥文及土官靄翠叔禹黨、宣慰宋蒙古歹等內附，置貴州宣慰司。靄翠自領水西，分中水、下水、底水三路土官，十二宗親（后為十二則溪）四十八土木管其地。十五年置烏撒衛（今威寧）、水西衛。三月置烏撒土府。十七年（1384年）置畢節衛，置七星關守御千戶所隸烏撒衛。二十一年置赤水衛、層臺衛。二十二年置永寧宣撫司。二十三年置普市千戶所，分水西地置威清衛。二十七年廢層臺衛置赤水前千戶所，隸赤水衛。永樂十一年（1413年）改貴州宣慰司隸貴州布政使司。十二年改烏撒衛隸貴州都司。

隆慶六年（1572年）置烏撒軍民府，崇禎八年（1635年）筑大方、水西、比那3城，置12州，旋廢。仍置水西宣慰司。清康熙三年（1664年）平水西安坤，四年于比那城置平遠府，領朧胯、的都、朵你、要架4則溪地；于大方城置大定府，領法戈（化齊）、火著、木胯、架勒4則溪地；于水西城置黔西府，領以著、則窩、雄所3則溪地，隸貴寧道（后改貴西道）。裁烏撒衛置威寧府，治衛城，設威寧鎮總兵，隸貴州。二十二年改黔西、平遠2府為州，隸大定府。二十六年降大定府為大定州；裁畢節衛置畢節縣，省赤水衛入畢節縣；并永寧衛、普市千戶所置永寧縣。黔西、大定、平遠3州及畢節、永寧二縣俱隸威寧府。

雍正五年（1727年）劃永寧縣歸四川。七年升大定州為府，降威寧府為威寧州。黔西、平遠、威寧3州及畢節縣隸大定府；劃威寧州后所歸云南宣威，以可渡河橋為云貴省界。十一年置水城寧，駐大定府通判。