普定“取普里底定之義也”。普里為部落名。普定之名在歷史上出現較早，在建置上與今安順市密切相聯。古為牂牁夜郎國地，有彝族居住。唐貞觀四年(630)，置琰州，領始安等縣，始安縣治西堡(今普定馬場)，是今普定境內建立的第一個建制縣。

唐中葉以后，今普定為羅甸國普里部所轄。五代，屬始安縣，部分為望江縣領有。宋朝時屬夔州路始安縣、望江縣地。元憲宗七年(1257)，普里、普定歸附，以其地置普定萬戶，不久改為普定府，隸云南曲靖宣慰司。此為“普定”二字首次作為行政區名稱出現，也是普定縣名來歷。至元二十七年(1290)，改為羅甸安撫司，隸四川行省，后改隸湖廣行省。次年復改隸四川行省。二十九年(1292)，復普定府，隸云南曲靖宣慰司。大德七年(1303)，改為普定路，隸屬不變。至正十一年(1351)，以原普定府親轄地置普定縣、安順州、達安州、和宏州、習安州。今普定分屬安州、和宏州、安順州、普定縣所轄。

明洪武十四年(1381)，筑普定城。十五年(1382)，置普定衛，旋升為普定軍民指揮使司，隸四川都司。普定府隸云南布政司。十六年(1383)，習安州并入安順州，升普定府為普定軍民府，改隸四川布政司。十八年(1385)，廢普定軍民府，普定縣并入安順州，隸云南布政司。十九年(1386)，置寧谷、西堡、十二營、康佐、募役五長官，皆隸安順州(十二營、西堡皆位于今普定境內，十二營稱謂沿用至今)。二十五年(1392)，將云南布政司所屬的安順、鎮寧、永寧、西堡、十二營改隸普定衛，屬四川都司。正統三年(1438)，安順州直隸貴州布政司，寧谷、西堡屬之；十二營屬鎮寧州，隸貴州布政司。普定衛改隸貴州都司。成化中，徙安順州于普定衛，州、衛同城治理。

萬歷三十年(1602)，升安順州為安順軍民府，今普定屬其轄地。崇禎三年(1630)，屬貴州都司。清康熙十年(1671)，改普定衛置普定縣，隸安順軍民府。二十六年(1687)，改安順軍民府為安順府，裁定南所入普定縣。

民國元年(1912)，撤普定縣，并入安順府。二年(1913)，恢復普定縣，改安順府為安順縣，普定縣治所移定南(今普定城)，屬貴西道管轄。三年(1914)，普定縣移治定南，以原普定縣部分屬地為根本，劃撥安順、鎮寧、郎岱、織金、平壩等縣插花地組成新的普定縣，縣名沿用至今。九年(1920)，廢道直屬省。二十四年(1935)，改屬(安順)第二行政督察區。二十七年(1938)，改隸(興仁)第三行政督察區。

1949年屬安順專區，今屬安順市，縣建制沿革一直未變。